Als letzte Lehranstalt vor dem 1. Weltkrieg entstand 1913 die zweite katholische Ostschule an der Ecke Lilienstraße / Anton-Günther-Straße. Sie befand sich somit schräg gegenüber der ersten Ostschule auf einem von August Michael Warnke für 14 649 Mark erworbenen, ca. 0,5 ha großen Grundstück. Das Richtfest war am 4. 10. 1913, die Eröffnung Ostern 1914.
Die neue Schule wurde als Mädchenschule geführt, die schon länger bestehende erste katholische Ostschule seitdem als Knabenschule. Die Ausgaben für den Schulbau beliefen sich auf 90 661 Mark. Gleichzeitig wurde an der Lilienstraße eine Turnhalle für 18 639 Mark gebaut und in Gebrauch genommen.
Nachdem im März 1946 das bis dahin im Schulgebäude an der Lilienstraße eingerichtete Lazarett aufgelöst worden war, wurde der Mittelschule im August 1946 dieses Gebäude zugewiesen.
Im Jahr 1997 wurde dann ein Neubau eingeweiht, in dem eine Hauptschule untergebracht wurde. Der Name der Realschule an der Lilienstraße verschwand und wurde durch „Pestalozzi-Schulzentrum“ ersetzt.
Im Rahmen der Schulstrukturreform des Jahres 2004 wurde die Hauptschule aufgelöst, um den neu aufzunehmenden fünften und sechsten Klassen der Realschule genügend Platz zu geben. Die Schule bekam im Jahr 2005 den ursprünglichen Namen „Realschule an der Lilienstraße“ zurück.